Каковы основные компоненты в исследованиях ассоциаций всего генома?

В общегеномных ассоциативных исследованиях (GWAS):

1. Каковы основные компоненты?
2. Почему они используются?
3. Как они рассчитываются?
4. Можно ли провести исследование ассоциации всего генома без использования PCA?

В этом конкретном контексте PCA в основном используется для учета специфических для популяции изменений в распределении аллелей на SNP (или других ДНК-маркерах, хотя я только знаком со случаем SNP), который исследуется. Такая «популяционная субструктура» возникает главным образом вследствие различной частоты второстепенных аллелей у генетически отдаленных предков (например, японцев и чернокожих или европейцев-американцев). Общая идея хорошо объяснена в Популяционной Структуре и Собственном анализе Patterson et al. ( PLoS Genetics 2006, 2 (12)), или специальный выпуск Lancet по генетической эпидемиологии (2005, 366; большинство статей можно найти в Интернете, начиная с Cordell & Clayton, Genetic Association Studies ).

Построение главных осей следует из классического подхода к PCA, который применяется к масштабированной матрице (индивиды по SNP) наблюдаемых генотипов (AA, AB, BB; скажем, B является минорным аллелем во всех случаях), за исключением того, что может быть применена дополнительная нормализация для учета смещения населения. Все это предполагает, что частота минорного аллеля (принимающая значение в {0,1,2}) может рассматриваться как числовая, то есть мы работаем по аддитивной модели (также называемой аллельной дозировкой) или любой эквивалентной, которая имела бы смысл , Поскольку последующие ортогональные ПК будут учитывать максимальную дисперсию, это позволяет выделить группы лиц, различающихся по уровню частоты второстепенных аллелей. Программное обеспечение, используемое для этого, известно как Eigenstrat . Это также доступно вegscore()функция из пакета GenABEL R (см. также GenABEL.org ). Стоит отметить, что были предложены другие методы выявления субструктуры населения, в частности реконструкция кластеров на основе моделей (см. Ссылки в конце). Дополнительную информацию можно найти, просмотрев проект Hapmap и доступное руководство, полученное из проекта Bioconductor . (Найдите в Google хорошие учебники Винса Дж. Кэри или Дэвида Клэйтона).

$\pm 6$ SD по крайней мере на одной из первых 20 основных осей; в некотором смысле это отбеливает образец. Обратите внимание, что любая такая мера расстояния генотипа (это также имеет место при использовании многомерного масштабирования вместо PCA) позволит обнаружить родственников или братьев и сестер. Программное обеспечение plink предоставляет дополнительные методы, см. Раздел в онлайн-справке.

Учитывая, что собственный анализ позволяет выявить некоторую структуру на уровне отдельных лиц, мы можем использовать эту информацию, пытаясь объяснить наблюдаемые изменения в данном фенотипе (или любое распределение, которое может быть определено в соответствии с бинарным критерием, например, болезнь или случай-контроль ситуация). В частности, мы можем скорректировать наш анализ с этими компьютерами (то есть с оценками факторов отдельных лиц), как показано в разделе «Анализ основных компонентов», который корректирует стратификацию в исследованиях ассоциаций по всему геному. Авторы Price et al. ( Nature Genetics 2006, 38 (8)) и более поздние работы (была прекрасная картина, показывающая оси генетических вариаций в Европе в географии зеркальной географии в Европе; Nature 2008; Рис 1А воспроизведен ниже). Также обратите внимание, что другим решением является проведение стратифицированного анализа (путем включения этнической принадлежности в GLM) - например, он легко доступен в пакете snpMatrix .

Ссылки

1. Даниэль Фалуш, Мэтью Стивенс и Джонатан К. Притчард (2003). Вывод структуры популяции с использованием данных мультилокусного генотипа: связанные локусы и коррелированные частоты аллелей . Генетика , 164 (4): 1567–1587.
2. B Devlin и K Roeder (1999). Геномный контроль для изучения ассоциаций . Biometrics , 55 (4): 997–1004.
3. Дж. Притчард, М. Стивенс и П. Доннелли (2000). Вывод структуры популяции по данным мультилокусного генотипа . Генетика , 155 (2): 945–959.
4. Ган Чжэн, Борис Фрейдлин, Чжаохай Ли и Джозеф Л. Гаствирт (2005). Геномный контроль для изучения ассоциаций в рамках различных генетических моделей . Biometrics , 61 (1): 186–92.
5. Чао Тянь, Питер К. Грегерсен и Майкл Ф. Селдин1 (2008). Учет родословной: популяционная субструктура и общегеномные ассоциации . Молекулярная генетика человека , 17 (R2): R143-R150.
6. Кай Ю. Популяционная субструктура и контрольный отбор в исследованиях по всей геномной ассоциации .
7. Алкес Л. Прайс, Ноа А. Зейтлен, Дэвид Рейх и Ник Паттерсон (2010). Новые подходы к популяционной стратификации в исследованиях ассоциаций по всему геному , Nature Reviews Genetics
8. Чао Тянь и др. (2009). Европейская популяционная генетическая субструктура: дальнейшее определение информативных маркеров предков для различения среди разнообразных европейских этнических групп , Молекулярная медицина, 15 (11-12): 371–383.